Η Καρδίτσα είναι νεότερη από τις υπόλοιπες τρεις θεσσαλικές πρωτεύουσες, παρόλο που ο νομός κατοικήθηκε από την αρχή της παλαιολιθικής εποχής. Το μεγαλύτερο μέρος του νομού καταλαμβάνει η αρχαία Θεσσαλιώτις στον κάμπο και η αρχαία Αθαμανία και Δολοπία στα Άγραφα. Η πρώτη αναφορά για τον οικισμό γίνεται από τον Άγγλο περιηγητή Leake το 1810. Κατά την επανάσταση του 1821, στην ευρύτερη περιοχή έδρασαν σπουδαίοι αγωνιστές, όπως ο μεγάλος αρχιστράτηγος Γεώργιος Καραϊσκάκης και ο οπλαρχηγός Κώστας Βελής. Την περίοδο αυτή, η πόλη θα ερημώσει εξ αιτίας λοιμού, ενώ θα ξαναγεννηθεί και θα γίνει επίσημα δήμος το 1882, ένα χρόνο μετά την απελευθέρωσή της από τους Τούρκους (18 Αυγούστου 1881). Στις 28 Απριλίου του 1941 καταλαμβάνεται από τους Γερμανούς, ενώ σχεδόν έναν χρόνο μετά συντελείται ένα γεγονός που κατέστησε την πόλη ιστορική και γνωστή ανά το πανελλήνιο, αλλά και ολάκερη την ήπειρο της Ευρώπης.Στις 11 Μαρτίου 1943 η Καρδίτσα γίνεται η πρώτη ελεύθερη πόλη της Ευρώπης με τη βοήθεια των αγωνιστών του Ε.Λ.Α.Σ, ενώ κατά τη διάρκεια της αντίστασης στο οροπέδιο της σημερινής λίμνης Πλαστήρα λειτούργησε συμμαχικό αεροδρόμιο. Στις 10 Οκτωβρίου του 1943, ύστερα δηλαδή από 10 μήνες, η Καρδίτσα καταλαμβάνεται εκ νέου, αυτή τη φορά από τους Γερμανούς, οι οποίοι συνεχίζουν την κατοχή ως το Σεπτέμβριο του 1944. Η Αντίσταση συνεχίζει με μεγαλύτερη ένταση τον αγώνα. Η Κυβέρνηση του βουνού βρίσκεται στο Πετρίλο . Στη Νευρόπολη λειτουργεί το Αντάρτικο Αεροδρόμιο. Δίνονται πια μάχες εκ παρατάξεως στα βουνά, στον κάμπο, ακόμη και μέσα στην πόλη, στη Ριζάβα (Ριζοβούνι), στο Τσαούσι (Γεωργικό), στο Παλιόκαστρο (Μητρόπολη), στο σταθμό Φαναρίου, με αποκορύφωμα τη «μάχη της σοδειάς»(Εγχειρίδιο τοπικής Ιστορίας, 1997). Οι Γερμανοί δε νιώθουν πια ασφαλείς στην Καρδίτσα. Η ανασφάλεια τους εξαγριώνει και προβαίνουν σε σκληρά αντίποινα στον άμαχο πληθυσμό με ομαδικές εκτελέσεις πατριωτών, καταστροφές και εμπρησμούς. Τον Αύγουστο του 1944 αρχίζει για τους Γερμανούς η αντίστροφη μέτρηση. Τα συνεχή χτυπήματα των ανταρτών, η γεωγραφική θέση της Καρδίτσας (η πόλη βρίσκεται σε μικρή απόσταση από τα Άγραφα), η κατάρρευση του Ανατολικού Μετώπου και προέλαση των Ρώσων (που δημιουργούν κίνδυνο αποκοπής των Γερμανών στα Βαλκάνια), όλα αυτά τους αναγκάζουν να εγκαταλείψουν την Καρδίτσα τις πρωινές ώρες της 2ας Σεπτεμβρίου 1944, οπότε και πάλι η πόλη, καθίσταται μία από τις πρώτες απελευθερωμένες πόλεις της χώρας από τους Γερμανούς. Η Καρδίτσα ελευθερώνεται από την ξένη κατοχή οριστικά.
